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CAR-T嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor T cell)
 

其基本原理是在體外將患者自身的T淋巴細胞加裝一個導向腫瘤細胞表面分子的“GPS”,這些T淋巴細胞可以專一性辨認與殺傷腫瘤細胞。通過將這些細胞回輸到患者體內可以達到控制和殺傷腫瘤的目的。近年來在治療血液腫瘤,如白血病與淋巴癌有非常顯著療效。由國際藥廠開發的CD19 CAR-T已在2017年上市,成為第一個能有效攻克血液腫瘤的CAR-T藥品。
 



CAR-T治療流程

 



CAR-T細胞治療,一開始需要將病人的T細胞分離出來並活化,之後將帶有CAR的基因用基因工程方式送入T細胞,幾天後T細胞表面會表現CAR,增殖至需要的細胞數目,同時段病人接受化療以降低病人的免疫功能,再將CAR-T細胞回輸至病人體內。
 

CAR 結構與作用機制
 
             


CAR-T的作用機制主要是透過結構上的抗原結合位 scFv 專一性辨識腫瘤細胞上的抗原,一旦專一性結合將啟動下游訊號傳遞分子進而活化T細胞毒殺腫瘤細胞而達到抗腫瘤的效果,目前源一所使用的CAR-T候選藥物是以第二代結構為主,導入CD28/4-1BB等共同刺激分子提升T細胞活化與持久性。同時也將利用分子生物技術進行CAR結構改良,以提升安全性與有效性。

CAR-T細胞如何消滅腫瘤<= 點擊觀看
 

CAR-T於血液腫瘤
 
2017年8月30日 第一個CAR-T治療產品通過美國FDA核准治療急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL )。第二個產品治療瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)也將在2017年底上市。CAR-T治療為無藥可用的病人帶來了希望。CAR-T於血液腫瘤的應用主要是以CD19為靶點針對B細胞惡性腫瘤。臨床數據可達完全緩解的亮眼成績。有別以往的化學藥物與標靶藥物只能延長病人生存期與提供病人生活品質,CAR-T更能接近治癒。在有效性極佳的情況下,迎來了第一個CAR-T產品上市。

而目前CAR-T療法針對血液腫瘤的臨床試驗高達122個,且以CD19靶點為最多達87個1。因而在競爭性與潛在市場皆趨近飽和,且腫瘤病人以實體瘤為多,約占90%以上。因此源一生技結合德國科隆大學教授於CAR-T實體腫瘤研究30年的經驗共同開發針對實體腫瘤的CAR-T藥物。
 

CAR-T於實體腫瘤

目前越來越多的CAR-T治療實體腫瘤的國際期刊發表,早期的臨床試驗皆有數據顯示出CAR-T運用於實體腫瘤的有效性。如以CEA為靶點的臨床試驗中,10位轉移性CEA positive的大腸癌患者,7位得到有效穩定的控制,其中2位處於SD (Stable Disease)超過30個禮拜,且血中CEA的表現量也下降。顯示CAR-T長時間抗腫瘤的有效性 (NCT02349724)2

但目前對於實體腫瘤仍有許多困難3:

1. On Target off-tumor : CAR-T攻擊腫瘤細胞外,也攻擊正常細胞。嚴重會造成器官衰竭甚至死亡。因此如何挑選安全性的標的,為CAR-T治療成功的要件之一。

2. Cytokine Release syndrome : CAR-T細胞在攻擊腫瘤細胞時會釋出大量的細胞激素,過多的細胞激素會導致病人高燒、嚴重低血壓或呼吸衰竭甚至死亡。但此現象在血液腫瘤常見,在實體瘤鮮少發生5,6,7

3. T cell persistence and exhaustion : T細胞在實體腫瘤治療中效果差的原因之一是因為腫瘤微環境(tumor microenvironment)所造成的T細胞早衰與持久性下降,因而抗腫瘤能力也隨之下降。因此如何提升CAR-T細胞持久性也是治療成功的因素之一。

4. Tumor associated immune suppression : 腫瘤會透過多種機制逃避T細胞的攻擊,如免疫檢查點PD-1與CTLA-4、腫瘤微環境中的骨髓衍生抑制細胞(myeloid derived suppressor cell, MDSCs)與調節型T細胞(regulatory T cell, Treg T )皆會抑制T細胞的攻擊作用。

 


源一的技術平台

我們的策略是應用多種CAR-T改良解決實體瘤治療上於安全性與有效性的困境





於安全性上

1. 找尋高安全性的靶點,如CEA 抗原,多表現在腫瘤細胞的表面,而正常細胞則表現於內腔,T細胞不易認知攻擊。實驗證實CEA CAR-T能有效清除CEA+細胞,而不影響正常組織4。 

2. 源一與德國科隆大學合作將利用全新策略針對CAR-T結構進行改良,提升CAR-T靶向專一性,只針對腫瘤細胞作攻擊而不影響正常細胞。初步的實驗數據可證實CAR-T專一性更佳並減少因攻擊正常組織所產生的脫靶毒性。大幅提升病人用藥的安全性。

於有效性上

3. 源一與德國科隆大學合作開發雙特異性CAR-T (Bi-specific)。實驗證實雙特異性CAR-T能有加乘效果(Synergistic effect)比傳統CAR-T更能有效提升抗腫瘤力。

4. 源一與德國科隆大學合作將利用全新策略針對CAR-T結構進行改良,目的是能解決持久性不佳的情況,提升CAR-T細胞腫瘤的能力。

5. 修改CAR結構,減少特定細胞激素的分泌,降低免疫抑制細胞的產生。

 

Reference


1. Clinical development of CAR T cells—challenges and opportunities in translating innovative treatment concepts. EMBO Molecular Medicine, 11 July 2017, Jessica Hartmann, Martina Schüßler-Lenz, Attilio Bondanza4 & Christian J Buchholz. DOI 10.15252/emmm.201607485

 

2. Phase I Escalating-Dose Trial of CAR-T Therapy Targeting CEA+ Metastatic Colorectal Cancers. Molecular Therapy, May 2017. Chengcheng Zhang, Zhe Wang, Zhi Yang, Meiling Wang, et al. http://dx.doi.org/10.1016/j.ymthe.2017.03.010.

 

3. Driving CARs on the highway to solid cancer: some considerations on the adoptive therapy with CAR T cells. Hum Gene Ther. 2017 Aug 16. Abken H. doi: 10.1089/hum.2017.115

 

4. CAR T cells targeting solid tumors: carcinoembryonic antigen (CEA) proves to be a safe target. Cancer Immunol Immunother. Astrid Holzinger, Hinrich Abken. DOI 10.1007/s00262-017-2045 4. 

5. C Zhang, Z Wang, Z Yang, et al. Phase I Escalating-Dose Trial of CAR-T Therapy Targeting CEA(+)Metastatic Colorectal Cancers. Mol Ther 2017;25:1248–1258.

 

6.  SC Katz, RA Burga, E McCormack, et al. Phase I Hepatic Immunotherapy for Metastases Study of Intra-Arterial Chimeric Antigen Receptor-Modified T-cell Therapy for CEA+ Liver Metastases. Clin Cancer Res 2015;21:3149–3159.

 

7. N Ahmed, VS Brawley, M Hegde, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) -Specific Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells for the Immunotherapy of HER2-Positive Sarcoma. J Clin Oncol 2015;33:1688–1696.